Миастенический синдром Ламберт-Итона


Миастенический синдром Ламберт-Итона (LEMS) является редким аутоиммунным расстройством, характеризующимся мышечной слабостью конечностей. Это результат реакции организма, в которой антитела образуются против пресинаптических каналов с кальциевым напряжением и, вероятно, других нервных концевых белков, в мышечном соединении. Распространенность составляет 3,4 случая на миллион. Около 60%  — люди с основным злокачественным заболеванием , чаще всего это мелко клеточный рак легких; поэтому он рассматривается как паранеопластический синдром (состояние, которое возникает в результате онкологии в других местах тела).

LEMS обычно встречается у людей старше 40 лет, но может возникать в любом возрасте. Диагноз подтверждается электромиографией и анализом крови; они также отличают его от миастении.

Если заболевание связано с раком, терапия часто снимает симптомы LEMS. Другими методами лечения являются стероиды, азатиоприн, которые подавляют иммунную систему, внутривенный иммуноглобулин, который нарушает аутореактивное антитело для рецепторов Fc и пиридостигмин и 3,4-диаминопиридин , которые усиливают нервно-мышечную передачу. Иногда для удаления антител требуется плазменный обмен.

Признаки и симптомы

Слабость от LEMS обычно включает в себя мышцы проксимальных рук и ног. В отличие от миастении, патология поражает ноги больше, чем руки. Это приводит к трудностям при подъеме по лестнице и с сидячего положения. Симптом снимается временно после физических нагрузок. Высокие температуры могут ухудшить состояние. Иногда встречается слабость бульбарных мышц (мышц рта и горла). У некоторых может быть двоение в глазах, опускание век и затруднение глотания. На поздних стадиях заболевания может возникнуть слабость дыхательных мышц. Некоторые испытывают проблемы с координацией (атаксией).

У трех четвертей людей с миастеническим синдромом Ламберт-Итона также нарушается вегетативная нервная система . Проявляется в форме сухости во рту, запора, помутнения зрения, усилении потоотделения и ортостатической гипотензии. Некоторые сообщают о металлическом вкусе во рту.

При неврологическом исследовании слабость, продемонстрированная при нормальном тестировании мощности, часто менее выражена, чем можно было бы ожидать на основании симптомов. Сила прибывает при повторных испытаниях, например, улучшении мощности при ручном захвате (явление, известное как знак Ламберта). В покое рефлексы обычно уменьшаются. Это характерная особенность LEMS. Световая реакция зрачков может быть медленной.

При синдроме Ламберт-Итона, связанным с раком легких, у большинства из них нет симптомов онкологии, таких как кашель и непреднамеренная потеря веса. 

Причины

LEMS часто ассоциируются (50-70%) с мелкоклеточным раком, делает LEMS паранеопластического синдром.  Из людей с этим диагнозом, 1-3% имеют LEMS. В большинстве случаев патология является первым симптомом злокачественного образования, но иногда протекает бессимптомно .

Синдром Ламберт-Итона также может быть связан с аутоиммунными заболеваниями, такими как гипотиреоз (нижняя щитовидная железа ) или сахарный диабет типа 1 . Myasthenia gravis тоже может произойти в присутствии опухолей (тимома, образование тимуса в грудной клетке).

Механизм

При нормальной мышечной функции нервный импульс переносится из аксона (длинная проекция клетки) из спинного мозга. Он приводит к открытию клапанов с накачкой с напряжением (VGCC), притоку ионов кальция в нервный конец и зависимого запуска синтеза синаптических пузырьков с плазматической мембраной. Везикулы содержат ацетилхолин, который высвобождается в щель и стимулирует ацетилхолиновые рецепторы на мышцах, которая сжимается.

В LEMS антитела против VGCC, в частности VGCC P / Q-типа , уменьшают кальций, который входит в нервное окончание, следовательно, недостаточное количество ацетилхолина может выделяться из нервно-мышечного соединения. Помимо скелетных мышц , автономная ЦНС также нуждается в нейротрансмиссии ацетилхолина; это объясняет появление вегетативных симптомов в LEMS. В мозжечке также обнаружены P / Q-кальциевые каналы с напряжением , объясняющие, почему некоторые испытывают проблемы с координацией. Антитела связываются, в частности, с частью рецептора, известной как «связывающий пептид S5-S6 домена III» и могут связывать другие VGCC. Некоторые из них имеют клетки, соединяющие синаптотагмин, датчик белка для слияния везикул, регулируемого кальцием. 

Помимо снижения притока кальция происходит нарушение участков высвобождения везикул активной зоны, что также может быть зависимым от антитела, поскольку люди с LEMS имеют клетки к компонентам активных зон (включая зависимые от напряжения кальциевые каналы). Вместе эти аномалии приводят к уменьшению сократимости мышц. Повторные стимулы в течение примерно 10 секунд в конечном итоге приводят к достаточной доставке кальция и увеличению мышечного сокращения до нормального уровня, что можно продемонстрировать с помощью исследования электродиагностической медицины, которое называется игольчатой ​​электромиографией, путем увеличения амплитуды повторяющихся потенциальных мышечных потенциалов .

Антитела, обнаруженные в LEMS при раке легких, также связываются с кальциевыми каналами в злокачественных клетках, и предполагается, что они первоначально развиваются как реакция на эти клетки.

 

Диагностика

Диагноз обычно делается на электромиографии (ЭМГ), что является одним из стандартных тестов при исследовании необъяснимой мышечной слабости. Это включает в себя введение маленьких игл в нервы, снабжающие несколько мышц, небольшие электрические импульсы и измерение отклика рассматриваемого объекта. В LEMS могут быть представлены два исследования ЭМГ: комплексные двигательные потенциалы (CMAP) и одноволоконное.

CMAP показывают малые амплитуды, но нормальные латентности и скорости проводимости. При повторяющихся импульсах (2 в секунду или 2 Гц), амплитуды CMAP становятся меньше, поскольку ацетилхолин в концевой пластине двигателя истощается. В LEMS это уменьшение больше, чем обычно наблюдается. В конце концов, сохраняется ацетилхолин, и амплитуды снова увеличиваются. В LEMS этого недостаточно для передачи импульса от нерва к мышцам. Аналогичная картина наблюдается в миастении. В LEMS, в ответ на осуществление мышц, амплитуда CMAP значительно возрастает (более 200%, часто намного больше). Это также происходит при введении быстрого всплеска электрических раздражителей (20 импульсов в сек. в течение 10 с. При одномоментном исследовании признаки могут включать повышенный джиттер и блокирование.

Анализы крови проводятся для исключения причин мышечной болезни (повышенная креатинкиназа может указывать на миозит, а аномальные тесты функции щитовидной железы  на тиреотоксическую миопатию). Антитела против кальциевых каналов с напряжением в клетках идентифицируются у 85% людей с подтвержденной EMG LEMS. Как только миастенический синдром Ламберт-Итона диагностируется, такие исследования, как компьютерная томография сундука, обычно выполняются для выявления возможных опухолей легких. Около 50-60% из них обнаруживаются сразу же после диагностики LEMS. Оставшаяся часть диагностируется позже, но в течение 2-4 лет. В результате сканирование обычно повторяется каждые шесть месяцев первые 2 года после постановки диагноза. Если КТ легких адекватна, может быть проведена томографическая томография с позитронной эмиссией тела для поиска оккультной опухоли, особенно легких.

Лечение

Молекулярная структура 3,4-диаминопиридина, широко применяемая медикаментозная терапия для LEMS

Если LEMS вызвана основным раком, лечение онкологии обычно приводит к разрешению симптомов, состоит из лучевой, химиотерапии, у пациентов с ограниченными заболеваниями.

Иммуносупрессия

Некоторые данные подтверждают использование внутривенного иммуноглобулина (IVIG). Иммунное подавление имеет тенденцию быть менее эффективным, чем при других  заболеваниях. Преднизолон (глюкокортикоид или стероид) подавляет иммунный ответ, а азатиоприн, уменьшающий стероиды, заменяет его после достижения терапевтического эффекта. Плазмаферез, удаление белков плазмы, таких как антитела, может обеспечить улучшение острой тяжелой слабости.

Другое

Три оставшихся метода лечения также направлены на снятие симптомов ЛСМ, а именно: пиридостигмин , 3,4-диаминопиридин (амифемпридин) и гуанидин . Они работают над активностью нервно-мышечной передачи.

Может быть использовано 3,4-диаминопиридиновое основание или водорастворимый 3,4-диаминопиридинфосфат. Оба состава задерживают реполяризацию нервных окончаний после разряда, тем самым позволяя накапливать больше кальция. 

Пиридостигмин уменьшает деградацию ацетилхолина и тем самым улучшает мышечное сокращение. Более старый агент, гуанидин, вызывает много побочных эффектов и не рекомендуется. 4-Аминопиридин (dalfampridine), имеет больше негативных последствий применения, чем 3,4-DAP, и также не рекомендуется.

История

Андерсон и его коллеги из больницы Святого Томаса в Лондоне впервые упоминали случай с возможными клиническими результатами LEMS в 1953 году , но Ламберт, Итон и Рук в клинике Майо были первыми врачами, которые в значительной степени описывали клинические и электрофизиологические данные болезни в 1956 г. В 1972 году кластеризация LEMS с другими патологиями привела к гипотезе, что она была вызвана аутоиммунностью. Исследования в 1980-х г. подтвердили характер, а в 1990-х годах продемонстрировали связь с антителами против P / Q-типа, связанных с кальциевыми каналами.